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제목 코로나바이러스, 코 안‘섬모세포’에서 증식 시작된다 - 과학자·임상의 공동연구진
작성자 kogori (ip:59.2.154.103)
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  • 작성일 2021-07-03
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코로나바이러스, 코 안‘섬모세포’에서 증식 시작된다

- 과학자·임상의 공동연구진, 코로나바이러스 초기 감염기전 규명 - 

- 코로나19 예방·치료를 위한 비강 내 점막면역 형성 전략 제시 -


발병 후 1년 6개월 이상 지났지만 코로나바이러스의 인체 감염 기전은 여전히 불분명하다. 상기도 조직(호흡계의 상부: 비강, 인두, 후두, 기관지)을 통해 감염된다고 알려졌을 뿐 정확한 표적 부위는 밝혀지지 않았다. 효과적인 예방대책 수립에 어려움을 겪는 이유다.

기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 혈관 연구단 고규영 단장(KAIST 의과학대학원 특훈교수) 및 전북대학교 감염내과 이창섭 교수 ‘코로나19 대응 공동연구팀’은 사스코로나바이러스-2(SARS-CoV-2, 이하 코로나바이러스)의 복제 순간을 최초로 포착하고 초기 감염 및 증식의 주요 표적이 비강(코 안) 섬모상피세포임을 규명하였다.

코로나바이러스는 ACE2·TMPRSS2·Furin 수용체 단백질과 결합하여 세포 내로 침투한다. 단백질들이 바이러스의 침입 경로 역할을 하는 것이다. 그러나 최신의 ‘단일세포 유전자발현 측정기법(Single cell RNA-sequencing)’만으로는 단백질의 정확한 분포 파악에 한계가 있었다. 또한, 코로나19 환자 대부분이 진단 시점에 이미 일차적 바이러스 감염·증식이 끝난 상태이기 때문에 초기 감염 기전 파악이 더욱 어려웠다. 연구진은 실제 코로나19 초기 환자로부터 얻은 정확한 검체를 다양한 실험기법을 적용해 분석함으로써 기존 한계를 극복했다.

우선 연구진은 ACE2·TMPRSS2·Furin 수용체 단백질이 코 안 섬모세포의 공기 접촉면에 집중 분포함을 발견하였다(그림1). 코로나바이러스가 섬모세포의 공기 접촉면에 결합해 세포 내로 침투 후 복제·증식한다는 의미다. 이로써 비강 섬모세포가 코로나바이러스 감염의 시발점임을 새롭게 밝혔다. 반면 그동안 주요 감염표적으로 여겼던 호흡기 점액분비세포와 구강 상피세포에는 코로나바이러스 수용체 단백질이 존재하지 않았다.

나아가 코로나19 초기 환자의 비강 및 구강세포를 분석, 코로나바이러스가 비강 섬모세포에서만 복제·증식함을 최초로 포착하였다(그림 2). 코로나바이러스 수용체 단백질이 없는 비강 분비세포 및 줄기세포, 구강 상피세포 등에서는 감염이 일어나지 않았다. 경증 코로나19 환자는 코로나바이러스 증식이 초기 8일 이내 종료됐으며, 손상된 섬모세포가 빠르게 재생되며 건강을 회복했다(그림 2). 이는 비강 점막면역이 코로나19 치료의 핵심임을 시사한다.

안지훈·김정모 선임연구원은 “코로나바이러스의 표적인 비강 섬모세포가 손상되면 폐를 비롯한 다른 장기도 빠르게 감염될 수 있다”며 “비강 섬모세포 보호를 위한 후속 연구 및 백신·약물 개발이 필요하다”고 전했다.

이창섭 교수는 “집단면역이 형성될 때까지 코와 입을 완전히 가리도록 마스크를 착용해야 한다”고 당부했다.

고규영 단장은 “비강 내 백신 투여로 점막면역을 형성하는 것이 새로운 코로나19 예방 및 치료 전략이 될 것”이라고 말했다.

연구성과는 100년 전통의 세계적 의학연구학술지인 임상연구저널(Journal of Clinical Investigation, IF 14.808)에 표지 논문으로 7월 2일 오전 2시(한국시간) 게재되었다(그림 4). 

 

 

 

 

  [붙임] 1. 연구 추가설명 2. 그림설명 3. 연구진 이력사항


연 구 추 가 설 명



논문

Nasal Ciliated Cells are Primary Targets for SARS-CoV-2 Replication in Early Stage of COVID-19 

저널

Journal of Clinical Investigation (2021) 

저자

안지훈, 김정모, 홍선표, 최성용, 양명진, 주영석, 김영태, 김호민, 타지쿠루 라만, 정만기, 홍상덕, 배호성, 이창섭, 고규영

연구 이야기

 

[연구 배경]

의생명과학자로서 사스코로나바이러스-2(SARS-CoV-2, 이하 코로나바이러스)에 맞서는 인류의 방어에 기여하고자 했다.

 

코로나바이러스는 ACE2·TMPRSS2·Furin 수용체와 결합하여 인체 호흡기감염을 일으킨다고 알려져 있다. 그러나 정확히 어떤 세포를 표적 삼아 감염시키고 복제·증식하는지는 불분명했다. 장기유사체(오가노이드, Organoid)를 이용한 초기감염연구가 있었지만, 배양세포에서는 코로나바이러스 수용체의 발현 양상이 인체와 상이할 수 있기에 실제 인체 감염기전을 파악하기에는 한계가 있었다. 

 

코로나바이러스는 감염 초기에 복제 및 전파가 대부분 이루어진다. 즉 감염증상(열, 기침, 콧물)이 나타날 때는 이미 바이러스가 복제·증식을 마치고 세포 밖으로 빠져나와 공기나 비말을 통해 전파 중인 것이다. 따라서 코로나바이러스의 초기 감염기전을 명확히 규명하는 것은 코로나19의 효율적인 예방 및 치료, 방역에 필수적이다.

 

기존의 코로나19 병리기전 연구는 주로 감염 중·후반기에 집중했다. 비유하자면 이는 전투 후 폐허가 된 전쟁터를 살피는 것이라고 할 수 있다. 이보다는 전쟁의 근본적인 예방 및 피해 방지에 더욱 주의를 기울여야 한다. 이러한 문제의식에서 코로나바이러스의 초기 감염기전을 규명하고자 했다.

 

 

[연구 과정] 

정확한 연구결과를 얻기 위해서는 우수한 검체, 충분히 확립된 실험기법, 연구진의 노력이 함께 어우러져야 한다.

 

전북대학교 감염내과 이창섭 교수는 경증 코로나19 환자로부터 적절한 검체를 확보했다. 서울대학교병원, 삼성병원, 국립영장류센터의 연구진들 또한 신선한 조직 검체를 얻어냈다. IBS 연구진들은 이러한 우수한 검체를 토대로 면역형광염색과 최신기법인 단일세포 유전자발현 측정기법을 이용하여 연구를 수행하였다. 

 

모든 과정은 생명윤리 및 안전에 관한 법률(Institutional Review Board, IRB) 하에 환자의 동의를 얻은 적법한 상태에서 진행하였다. 또한 질병관리본부의 가이드라인에 따라 환자의 검사대상물 획득은 음압 병동에서, 분석은 모든 검체를 고정한 후 BL2 시설에서 실시하였다.

 

[어려웠던 점]

코로나19 초기 환자 확보가 어려웠다. 초기 감염기전 연구를 위해 바이러스 복제·증식이 활발히 일어나는 경증 코로나19 초기 환자를 선별하여 검체를 얻어야했다. 그러나 환자마다 증상발현 시기 및 질환의 경중도가 매우 다양하다는 문제가 있었다. 또한 확진 판정을 받고 입원한 시점에는 이미 상기도 내에서 바이러스 복제가 끝난 상태였기에 연구대상에 적합하지 않았다.

 

[성과 차별점]

기존의 코로나19 병리기전 연구들은 주로 배양세포나 실험동물에 인위적 감염을 일으켰다. 때문에 실제 사람의 코로나19 병리기전을 정확하게 파악하지 못하였다. 유전체 분석이나 단백질 분석 중 한 방법에만 초점을 맞추거나, 부적절한 검체를 이용한 경우도 있다. 특히 코로나19 발생 초기에 여러 저널에서 충분한 검증을 거치지 않고 지나치게 신속히 연구결과를 게재했기 때문에 부정확한 정보도 상당하다.

 

이번 연구는 실제 코로나19 초기 환자로부터 얻은 정확한 검체를 일반 및 최신 실험기법을 병용해 분석했다. 이로써 코로나바이러스 증식이 비강 ‘섬모세포’에서 시작됨을 명확히 규명해냈다.

 

[향후 연구계획] 

이번 연구로 비강 내 백신투여를 통한 점막면역형성이 코로나19 예방의 최대 관건이라 판단할 수 있었다. 코로나19 감염에 따른 비강점막면역 형성 시점, 근육 백신접종에 의한 비강점막면역 형성 여부, 비강 내 백신 접종 시 비강점막면역 형성기전에 대하여 심층연구하고 있다. 

 



그 림 설 명



 

 

[그림 1] 비강 섬모상피세포 첨단부에서 다량 존재하는 코로나바이러스 ACE2 수용체 단백질

 

인간 상기도의 상피는 비강 대부분을 이루는 호흡상피, 비인두부 이행부를 구성하는 이행상피, 구강 및 인두 대부분을 이루는 편평상피로 나뉜다. 연구진은 대표적인 코로나바이러스 수용체인 ACE2가 비강 호흡상피 표면에서만 다량 존재함을 확인하였다(그림 A). 그중에서도 섬모세포의 첨단부, 즉 공기와 맞닿는 최상반부에 집중적으로 분포하고 있다(그림 B).

 

 

 


 

 

 

[그림 2] 코로나19 감염초기 비강 섬모상피세포 내에서만 다량으로 복제·증식된 코로나바이러스(감염된 섬모세포들의 사멸을 일으킴)

 

정상인과 코로나19 초기 환자의 비강 상피세포를 단일세포 유전자발현 측정기법으로 비교분석한 모습(그림 A). 코로나19 환자의 경우 정상인과 다른 섬모상피세포 유형이 관찰된다. 그중 코로나바이러스 복제가 활발히 일어나는 세포 군집(SARS-CoV-2high)을 발견했다(그림 A, B). 

코로나19 초기 환자의 비강 섬모세포를 단일세포 유전자발현 측정기법(그림 C)과 세포도말 면역형광염색(그림 D)을 통해 추적 관찰한 모습. 코로나바이러스가 감염 초기에 섬모상피세포 내에서 복제·증식된 후 상피세포와 함께 소멸됨을 확인할 수 있다.

 

 

 

 

 


 

[그림3] 코로나바이러스의 비강 섬모상피세포 감염 기전 

 

인간 비강 상피세포의 종류별 코로나바이러스 수용체 단백질(ACE2, TMPRSS2, Furin)의 발현 양상 (그림 A). 이들 단백질이 비강 섬모세포에만 집중적으로 발현함을 알 수 있다.

코로나바이러스가 비강 섬모상피세포만을 표적 삼아 복제한 후 세포 사멸과 바이러스 전파를 일으키는 병리기전 모식도(그림 B).


 

[그림 4] 논문 표지 이미지

코로나19 환자의 비강 상피세포들(청색) 중 섬모세포들(연두색)에서만 코로나바이러스(선홍색)가 복제·증식하는 현상을 최초로 포착


연구진 이력사항


 

<안지훈 IBS 혈관 연구단 선임연구원, 공동 제1저자>


1. 인적사항

 ○ 소 속 : 기초과학연구원(IBS) 혈관연구단 

 ○ 전 화 : 042-350-4271

 ○ e-mail : ahnadun@ibs.re.kr

 

2. 학력

 ○ 2012 학사, 영남대학교 의과대학, M.D.

 ○ 2015 석사, 영남대학교 의과대학, M.S.

 ○ 2021 박사, 한국과학기술원 의과학대학원, Ph.D.

 

3. 경력사항

 ○ 2012 - 2013 영남대학병원 인턴 

 ○ 2013 - 2017 영남대학병원 이비인후과 전공의

 ○ 2017 - 2021 한국과학기술원 의과학대학원 박사과정 

 ○ 2021 - 현재 IBS 혈관 연구단, 선임연구원

 

4. 전문 분야 정보 

 ○ 2020 Agarwal Award, 한국과학기술원

 ○ 2020 NINDS Scholarship, 미국 국립신경질환뇌졸중연구소

 

 

 

 

 

<김정모 IBS 혈관연구단 선임연구원, 공동제1저자>


1. 인적사항

 ○ 소 속 : 기초과학연구원(IBS) 혈관 연구단 

 ○ 전 화 : 042-350-4271

 ○ e-mail : jmkim@ibs.re.kr

 

2. 학력

 ○ 1997 - 2001 학사, 부산대학교

 ○ 2001 - 2003 석사, 부산대학교

 ○ 2008 - 2011 박사, 차의과학대학교

 

3. 경력사항

 ○ 2011 - 2013 차의과학대학교, Postdoctoral fellow

 ○ 2013 - 2019 Max-Planck Institute for Molecular Biomedicine, 

 Postdoctoral fellow

 ○ 2019 - 현재 IBS 혈관 연구단, 선임연구원

 

<고규영 IBS 혈관연구단 단장, 공동교신저자>


1. 인적사항

 ○ 소 속 : 기초과학연구원(IBS) 혈관연구단

 카이스트(KAIST) 의과학대학원 특훈교수

 ○ 전 화 : 042-350-5638

 ○ E-mail : gykoh@kaist.ac.kr

 

2. 학력

 ○ 1983 전북대학교 의과대학, M.D.

 ○ 1991 전북대학교 의과대학, Ph.D.

 

3. 경력사항

 ○ 1990 - 1991 미국 코넬의대, Research Fellow

 ○ 1992 - 1994 미국 인디아나대학교 의대, Research Fellow

 ○ 1995 - 2001 전북대학교 의과대학교, 생리학과, 조교수

 ○ 1997 - 2003 창의연구단, 단장

 ○ 2001 - 2003 POSTECH, 생명과학과, 부교수

 ○ 2003 - 2010 카이스트, 생명과학과, 교수

 ○ 2011 - 현재 카이스트, 의과학대학원, 특훈교수

 ○ 2015 - 현재 IBS 혈관연구단, 단장 

 

4. 전문 분야 정보 

 

 ○ 2007 제 17회 분쉬의학상, 한국의학회, 한국베링거인겔하임

 ○ 2010 올해의 카이스트인, 카이스트

 ○ 2011 이달의 과학자상, 교육과학기술부, 한국연구재단

 ○ 2011 경암상, 경암교육문화재단

 ○ 2012 아산의학상, 아산재단

 ○ 2018 호암상 (의학상), 호암재단

 

 

 

 

<이창섭 전북의대 병원 감염내과 교수, 공동교신저자>

 

1. 인적사항

 ○ 소 속 : 전북대학교 의과대학 감염내과 교수

 전북대학교병원 감염관리실장

 ○ 전 화 : 063-250-2391

 ○ E-mail : lcsmd@jbnu.ac.kr

 

2. 학력

 ○ 1996 전북대학교 의과대학, M.D.

 ○ 2008 전북대학교 의과대학, Ph.D.

 

3. 경력사항

 ○ 1996 - 2000 전북대학교병원 인턴, 전공의 (내과)

 ○ 2001 - 2004 한국국제협력단 국제협력의사 (방글라데시) 

 ○ 2004 - 2005 서울대학교병원 감염내과 Fellow

 ○ 2013 - 2014 미국 피츠버그의대, Research Fellow

 ○ 2006 – 현재 전북대학교병원 감염관리실장

 ○ 2006 – 현재 전북대학교 의과대학 교수 

 


첨부파일 코비치기사.hwp , KakaoTalk_20210614_182637384.jpg
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